乳腺癌 乳腺癌輔助治療 通過對2項隨機、開放，總***包括 3752 名患者的臨床試驗[NSAPB B31 和 NCCTGN9831]的合並分析，對曲妥珠單抗聯合化療輔助治療 HER2 過度表達的乳腺癌患者的療效和安全性進行了研究；此外，還在壹項***入組 3386 例患者的隨機、開放臨床試驗（HERA (BO16348)）中對曲妥珠單抗輔助治療的療效和安全性進行了研究。 臨床試驗 NSAPB B31 和 NCCTG N9831 中，乳腺腫瘤標本必須表現出 HER2 過度表達（IHC 檢測示 3＋）或基因擴增（FISH 檢測為陽性）。HER2 檢查在隨機分組前由中心實驗室確認（NCCTG N9831）或被要求在參考實驗室完成（NSAPB B31）。有癥狀的、有異常 心電圖、放射學或左室射血分數表現的活動性心臟病史患者或不能控制的高血壓（舒張壓]100mmHg 或收縮壓]200mmHg）患者不能入組。 患者隨機（1：1）接受多柔比星和環磷酰胺後序貫紫杉醇（AC?紫杉醇）或紫杉醇加曲妥珠單抗（AC紫杉醇+ 曲妥珠單抗）治療。在2 個研究中，患者接受了 4 個 21 天療程22的多柔比星60 mg/m加環磷酰胺 600 mg/m的治療。在 NSAPB B31 中，紫杉醇每周（822mg/m）或每3周（175mg/m ）給藥壹次，為期12周；在 NCCTG N9831中，紫杉醇按每周方案給藥。曲妥珠單抗以4mg/kg 的初始負荷劑量在紫杉醇起始治療當日給藥，之後每周以 2mg/kg 的維持劑量給藥，連續52周。出現充血性心力衰竭或持續性/復發性左室射血分數下降時，應永久性中止曲妥珠單抗的治療（參見用法用量）。如果給予放射治療，壹般應在完成化療後開始。ER 陽性和/或 PR 陽性的患者可接受激素治療。聯合療效分析的主要終點是無病生存期（DFS），定義為從隨機分組到出現復發、對側乳腺癌、第二原發腫瘤或死亡的時間。 總***有 3752 位患者進行了有效性分析。數據來自於 NSAPB B31的兩組和NCCTG N9831三個研究組中的兩組。這些患者平均年齡為 49 歲（範圍 22～80 歲，6 ％]65 歲），84 ％為白種人、7％為黑人、4 ％為西班牙人和4 ％亞洲/太平洋島嶼居民。疾病特征包括 90％組織學浸潤性導管癌、38 ％為T1、91 ％淋巴結受累、27 ％中度和66 ％高度分級腫瘤，53 ％ER 陽性和/或 PR 陽性腫瘤。53 ％的患者在隨機分組時接受每周壹次的紫杉醇治療，其余患者接受每三周壹次的紫杉醇治療計劃。 在 HERA (BO16348)中：乳腺癌標本經中心實驗室檢測需顯示 HER2基因過表達（IHC3+）或擴增（FISH）。淋巴結陰性患者的乳腺癌分期必須處於≥ T1c 期才能入選。充血性心力衰竭或 LVEF[55%、頑固性心律失常、需藥物治療的心絞痛、臨床顯著的心瓣膜病、 ECG 顯示透壁性心梗，高血壓控制不佳(收縮壓 ] 180 mm Hg 或舒張壓] 100 mm Hg等這些患者不適合參與此研究。 該研究中，完成根治手術且至少接受了4個周期化療的患者按 1:1 比例隨機分組；不再接受其他治療(n = 1693)或接受 1 年的曲妥珠單抗治療(n = 1693)。接受乳腺癌局部病竈切除術的患者也已結束了放療。ER 陽性和/或 PgR 陽性乳腺癌患者在研究者的指導下接受激素輔助治療。曲妥珠單抗給藥方案為：8 mg/kg初始負荷劑量後接著每3周壹次6 mg/kg維持量，總療程52周。主要研究終點與 NSAPB B31和NCCTG N9831 相同，為無病生存期。該研究兩治療組的3386 例隨機入組患者中：中位年齡49歲（範圍：21～80 歲），83%的患者為高加索人，13%的患者為亞洲人。這些患者的乳腺癌特點：94%的患者為浸潤性導管癌，50%的患者ER陽性和/或PgR陽性，57%的患者淋巴結陽性，32%的患者淋巴結陰性，11%的患者因既往接受了新輔助化療而無法確定淋巴結狀態。96%(1055/1098 例)的淋巴結陰性患者存在高危因素：在這1098例淋巴結陰性患者中，有49%（543 例）的患者 ER 陰性 且 PgR 陰性，47% (512) 的患者 ER 陽性和/或PgR陽性且至少存在壹個下述高危因素：腫瘤直徑大於 2 cm、病理分級 2～3 級、或年齡[ 35歲。隨機分組前，有 94%的患者已接受含蒽環類抗生素的化療。 NSAPB B31和NCCTG N9831 DFS合並分析結果（見圖3）以及NSAPB B31和NCCTG N9831 與 HERA (BO16348)的 DFS 分析結果見表 10。在 NSAPB B31 和 NCCTG N9831中，下述各亞組患者人數少，無法確定這些亞組患者的療效是否與總人群有差異：即無淋巴結轉移亞組患者、腫瘤病理分級低亞組患者、特殊種族/人種（黑人、西班牙人、亞洲/太平洋島嶼）亞組患者。在 HERA (BO16348)中，下述各亞組患者人數少，無法確定這些亞組患者的療效是否與總人群有差異：即腫瘤病理分級低亞組患者、特殊種族/人種（黑人、西班牙人、亞洲/太平洋島嶼）亞組患者，或年齡大於65歲亞組患者。 表10曲妥珠單抗乳腺癌輔助治療後的療效結果（NSAPB B31，NCCTG N9831 和 HERA） 在 NCCTG N9831 和 HERA (BO16348)（中心實驗室檢查數據可得）的患者中，探索性分析了HER2過表達或基因擴增對 DFS的影響。分析結果見表 11。NCCTG N9831 中：僅 IHC 3+/FISH+亞組事件較多，占有數據患者人數的 81% 。由於其它亞組事件較少，無法就療效作出確切結論。在HERA(BO16348)中：有足夠事件可以證明：IHC 3+/FISH 未知和FISH +/IHC 未知對DFS有顯著影響。 HERA(BO16348) 中包括來自中國的 122 例患者（觀察組 54 例和曲妥珠單抗 1 年治療組 68 例）。122 例中國患者平均年齡 46 歲（26～67 歲）。絕大多數患者（92% ）原發腫瘤病理類型為浸潤性導管癌。50%的患者為淋巴結陽性，淋巴結陰性患者占 40% ，還有 10%的患者由於接受了新輔助化療而無法評估淋巴結狀況。雌激素受體陽性患者占 41% 。91% 的患者輔助治療中接受過蒽環類藥物，26% 的患者接受了蒽環類聯合紫杉類藥物輔助治療。 在 HERA (BO16348)進行 DFS 分析時，中國患者中觀察組和曲妥珠單抗 1 年治療組的 2 年無病生存率分別為 81.4%和 92.9%，曲妥珠單抗 1 年治療降低患者疾病復發轉移或死亡風險(HR 0.29, 95% CI 0.08-1.08, p=0.0489) 。中國患者接受曲妥珠單抗輔助治療後的臨床獲益趨勢與 HERA (BO16348)總體療效壹致。見表 12。 轉移性乳腺癌 在壹項隨機對照、聯合化療的臨床試驗(H0648g，n=469)和壹項開放的單藥臨床試驗（H0649g，n=222）中，對曲妥珠單抗聯合化療應用於轉移性乳腺癌的安全性和有效性進行了研究。2個試驗均針對 HER2 蛋白過度表達的轉移性乳腺癌患者。中心實驗室免疫組化評估腫瘤組織 2 或 3 級過度表達 HER2 蛋白（分為 0～3 級）的患者符合入組條件。 轉移性乳腺癌的壹線治療（H0648g） H0648g 為壹項隨機、開放的多中心臨床試驗，在 469 位未接受化療的轉移性乳腺癌婦女中進行。腫瘤標本經 IHC 檢測（臨床研究檢測，CTA），按 0、1+、2+、3+評分,3+表示最強陽性。只有2+或 3+陽性的腫瘤符合條件（大約占篩查者 33 ％）。患者隨機接受單壹化療或聯合曲妥珠單抗治療。曲妥珠單抗給予首劑負荷劑量 4mg/kg靜脈輸註，之後每周 2mg/kg維持劑量治療。對於在輔助治療中曾接受蒽環類藥物治療的患者，化療采用紫杉醇（175mg/m[sup]2[/sup]，靜脈輸註至少3小時，21 天為1療程，至少6個療程）；其他患者化療采用蒽環類藥物加環磷酰胺（AC：多柔比星60 mg/m[sup]2[/sup]或表柔比星75mg/m[sup]2[/sup]＋環磷酰胺600 mg/m[sup]2[/sup]，21天為1療程，6個療程）。在此試驗中，65 ％隨機分組接受單壹化療的患者在疾病進展時接受曲妥珠單抗治療，作為獨立的擴展研究壹部分。 根據獨立審查委員會的結論，與僅接受化療的患者相比，隨機接受曲妥珠單抗和化療的患者中位疾病進展時間顯著延長，總緩解率（ORR）提高，中位緩解持續時間延長。隨機接受曲妥珠單抗和化療的患者中位生存期亦較長（見表 13）。這些治療效果既見於接受曲妥珠單抗加紫杉醇患者，也見於接受曲妥珠單抗加 AC 患者，但是在聯合紫杉醇組效果較好。 表13 H0648g:轉移性乳腺癌的壹線治療效果 H0648g的數據顯示，臨床療效受益主要限於 HER2 蛋白過度表達水平最高（3＋）的患者（見表 14）。 在壹項多中心、開放的單組臨床試驗（H0649g）中對 HER2 過度表達的轉移性乳腺癌患者進行了曲妥珠單抗的單藥試驗，這些患者先前針對轉移性疾病接受過 1 或 2 次化療。入選222位患者，66 ％的患者先前接受過輔助化療，68 ％患者先前接受過 2 種化療方案治療轉移疾病，25 ％患者接受了預先清髓、造血重建治療。患者接受曲妥珠單抗首劑負荷劑量4mg/kg 靜脈輸註，隨後每周壹次 2mg/kg 維持劑量靜脈輸註治療。 由獨立的評價委員會評估，ORR（完全緩解＋部分緩解）為 14％，其中完全緩解率為 2 ％，部分緩解率為 12％。完全緩解僅見於腫瘤轉移限於皮膚和淋巴結的患者。腫瘤檢測為 CTA 3+的患者整體緩解率為18％，檢測為CTA 2+的患者緩解率為6％。 轉移性胃癌 在壹項隨機(1:1)、對照、開放的多中心 III 期臨床試驗（ToGA 試驗）中比較了曲妥珠單抗聯合卡培他濱或 5-FU 和順鉑治療 HER2 過度表達的轉移性胃癌患者的安全有效性。參加該試驗的患者為此前未接受過治療的轉移性胃腺癌或胃食管交界腺癌。主要的終點指標為總生存期。總***入組 594 例患者，從亞洲國家入組 314 例（53% ）。在計劃的第二次中期分析時結果具有統計義的改善，提前終止研究。分析時*** 351 例隨機入組的患者死亡：對照 184 例患者（62.2% ），試驗組 167 例患者（56.0% ）。多數死亡病例與患者的癌癥疾病有關。 按照以下參數進行隨機化分層：疾病程度（轉移與局部晚期）、原發部位（胃 vs.胃食管交界）、可測量腫瘤病竈（是vs.否）、ECOG 體力狀況（0、1 vs. 2）和氟尿嘧啶（卡培他濱 vs. 5-氟尿嘧啶）。所有患者均為 HER2 基因擴增（FISH+）或 HER2 過表達（IHC 3+），還要求患者具有適當的心臟功能（如 LVEF ] 50%）。 在包含有曲妥珠單抗的治療組中，以靜脈滴註給予曲妥珠單抗，起始劑量 8 mg/kg，後續劑量6mg/kg，每 3 周壹次，直至出現疾病進展。在兩個研究組中，從第 1 天開始， 將順鉑以80mg/m2 劑量進行 IV 給藥，滴註 2 小時，每 3 周壹次，***6個周期。在兩個研究組中，將卡培他濱以1000mg/m[sup]2[/sup]劑量進行口服給藥，每日兩次（總日劑量2000mg/m2），治療 14 天，每個周期 21天，*** 6個周期。另外壹種替代治療方法是，從第 1天至第 5 天，連續靜脈滴註（CIV ）5-氟尿嘧啶 800 mg/m2/天劑量，每 3 周壹次，***6個周期。 研究人群中位年齡 60 歲（範圍：21～83 歲）；76%為男性；53%為亞洲人，38%為高加索人，5%為西班牙人，5%為其它種族/人種；91%的 ECOG PS為 0 或 1；82%患原發性胃癌，18%患原發性胃食管交界腺癌。在這些患者中，23%接受過胃切除手術，7%接受過新輔助療法和/或輔助療法，2%接受過放射療法。 采用非分層 log-rank 檢驗法分析主要終點指標（OS ），基於351 死亡病例的最終 OS分析結果具有統計學意義（名義顯著性水平 0.0193 ），在最終分析壹年之後，實施了OS更新分析。有關最終分析和更新分析的有效性結果總結，請見表15和圖 4。 在該患者人群中基於 HER2 基因擴增（FISH）和蛋白過表達（IHC）檢測結果實施的OS探索性分析總結，請見表 16。 a 本探索性亞組分析中，剔除了 FC 組中兩例 FISH+ （但IHC 狀況不詳）的患者。 b 本探索性亞組分析中，剔除了含有曲妥珠單抗藥物治療組中 5 例 FISH+（但IHC 狀況不詳）的患者。 c 包括了化療組 6 例、曲妥珠單抗組 10 例 FISH-、IHC3+患者，化療組 8 例、曲妥珠單抗組 8例FISH 狀況不詳的 IHC 3+患者。中國亞組患者的有效性結果（臨床截止日期2009年 1月 7日） 中國有15家研究中心參與了該研究，有 614例患者接受了 HER2 篩選，HER2 陽性率為 22.7 ％。 在 HER2 陽性的中國患者中85 例符合了入選標準進入本研究。曲妥珠單抗組36例，化療組49例。但兩個治療組的患者人口統計學特征、疾病特征、以及隨機化分層因素（疾病範圍、原發疾病部位、可測量性、ECOG 體力狀況和化療情況）均平衡良好。 約95％的患者具有轉移疾病，主要原發部位在胃部（約80％）。約80％的患者 ECOG體力狀況為 0～1，除1例患者外的所有患者都接受了卡培他濱治療。 結果顯示，與單獨化療相比，化療方案 （氟尿嘧啶和順鉑）中增加曲妥珠單抗治療 HER2陽性轉移性胃癌中國患者，總生存期得到改善（中位生存期12.6個月vs 9.7 個月)，FP＋H組的死亡風險較FP組降低了28%（HR 0.72; 95% CI [0.40～1.29])，與ToGA 試驗總體人群報告的結果保持了壹致 （中位生存期13.8 個月 vs 11.1 個月，HR 0.74; 95% CI [0.60～0.91]）（表17）。 表17 總生存期總結（FAS） 總生存期的 Kaplan-Meier曲線如圖5所示，兩條曲線在4個月後的觀察期基本保持了分離狀態。 圖5 中國亞組患者的總生存期的 Kaplan-Meier 曲線（FAS） 所有其他次要療效終點（如無進展生存期（PFS）、疾病進展時間（TTP ）、緩解率、臨床獲益率和緩解持續時間）均得到了改善，也顯示出與總人群分析結果壹致的趨勢（表18）。 HER2表達是曲妥珠單抗治療的靶點，中國亞組患者中 HER2 過度表達的患者分別為FP組34例，FP+H 組 28 例。HER2 過度表達定義為 IHC 2+/FISH+和 IHC 3+。壹項探索性分析發現，HER2 過度表達患者中 FP＋H 組和 FP 組的中位生存期分別為 16個月和 9.7個月（HR 0.55；95％CI [0.26;1.18] ）。這壹結果提示，HER2過度表達患者接受曲妥珠單抗治療可能會獲得更多的臨床受益。在 TOGA 試驗的總分析報告中也闡述了相似的結果。